Neue Entwicklungen hinein Ein Heilverfahren des Zuckerkrankheit Sorte 2 mit GLP-1-Agonisten

Neue Entwicklungen hinein Ein Heilverfahren des Zuckerkrankheit Sorte 2 mit GLP-1-Agonisten

Roland BГјttner, Regensburg, Ferner L. Cornelius Bollheimer, Frankenmetropole

Perish Heilverfahren des Typ-2-Diabetes wird Bei den letzten Jahren unter anderem Aufgrund der Partie der GLP-(Glucagon-like-peptide-)1-Agonisten, Perish den Inkretineffekt bestärken, ergänzt worden. Seit dem zeitpunkt September 2011 liegt einer einzig logische für den klinischen Indienstnahme zugelassene GLP-1-Agonist Exenatid hinein der neuen Darreichungsform vor, Wafer – statt entsprechend bis dato zweimal täglich – nur ehemals einmal die Woche unter der Haut appliziert Anfang Auflage. Bei welcher Überblick seien Pharmakologie, Effektivität Unter anderem Gewissheit des frischen Präparats dargestellt weiters bei Ein Alternativsubstanz Liraglutid bzgl. den klinischen Bedeutung hinein der Diabetestherapie verglichen. Jenseits wurde ein Blick unter die Trend neuer GLP-1-Agonisten gegeben.Arzneimitteltherapie 2012;30:109–20.

Die steigende Prävalenz des Diabetes mellitus Spezies 2, verkrachte Existenz einer wichtigsten Wohlstandserkrankungen der westlichen Welt, bedeutet die eine zunehmende Schwierigkeit ebenso wie für die tägliche Arztpraxis Alabama beiläufig pro unser Gesundheitssystem: wohnhaft Bei zum Beispiel 9% aller Deutschen liegt bereits das bekannter Zuckerharnruhr Art 2 vor; zusätzlich ist von einer Dunkelzahl atomar ähnlichen Prozentbereich & und bei dem außerordentlichen Quote a personen anhand einem sogenannten Prädiabetes (über definitionem entweder gestörte Glucosetoleranz oder gestörte Nüchtern-Glucosewerte unter 100 und 125 mg/dlKlammer zu auszugehen 1.

Welche notwendige rationale Heilverfahren des Diabetes mellitus Art 2 sollte einander A ein Krankheitsgeschichte richten, um verlustfrei Unter anderem nebenwirkungsarm Akutkomplikationen zugeknallt herrschen & Spätschäden zugedröhnt verhindern. Bei welcher Lebensstilmodifikation als Basistherapie Unter anderem den herkömmlichen oralen Antidiabetika öffnende runde KlammerMetformin, Sulfonylharnstoffen, Gliniden, Thiazolidindionen Glitazonen, Resorptionsverzögerernschließende runde Klammer, aber beiläufig hinten Impuls einer Insulin-Therapie gelingt oftmals keine ausreichende Modifizierung irgendeiner diabetischen Stoffwechsellage. Eine andere sache ist fähig sein soeben Sulfonylharnstoffe und Insulin(-analogaschließende runde Klammer drauf der Gewichtszunahme auslösen & Unterzuckerungen initiieren.

Es wird seit Jahrzehnten bekannt, dass der sogenannte Inkretineffekt, sprich die stärkere Ansporn Ein betazellulären Insulinsekretion dahinter verkrachte Existenz oralen Kohlenhydrat-Aufnahme verglichen mit verkrachte Existenz äquivalenten intravenösen Glucose-Gabe, bei Patienten anhand Zuckerharnruhr Erscheinungsform 2 vermindert ist und bleibt öffnende runde KlammerAbb. 1Klammer zu. Hinein den letzten Jahren sie sind in Folge dessen mindestens zwei Therapieoptionen entwickelt worden, die diese positive Tätigkeit dieser körpereigenen Inkretine – weiters daselbst in erster Linie des Glucagon-like-peptide-1 öffnende runde KlammerGLP-1schließende runde Klammer – in den Glucosestoffwechsel imitieren oder bestärken. Rein irgendeiner vorliegenden Übersicht Ursprung neue Ergebnisse zur Pharmakologie Ferner klinischen Benutzung dieser rein Bundesrepublik Deutschland zugelassenen GLP-1-Agonisten dargestellt. Solange liegt Welche Pointierung uff einem seit dieser Zeit Monat des Herbstbeginns 2011 Bei verkrachte Existenz retardierten Umgangston zur wöchentlichen subkutanen Spritze erhältlichen Exenatid öffnende runde KlammerBydureon ® schließende runde Klammer weiters DM einmal täglich zugeknallt injizierenden Arzneistoff Liraglutid (Victoza ® ). Ein kurzer Ausblick uff neue GLP-1-Agonisten in dieser klinischen Prüfung wurde gleichfalls gegeben. Welches ältere, nichtretardierte Exenatid (Byetta ® schließende runde Klammer werde im Weiteren bloü kurz als Ausgangspunkt und Vergleichssubstanz Ein frischen langwirkenden Anfertigung besprochen; ne genauere Aufführung findet zigeunern beispielsweise wohnhaft bei 2.

Abb. 1. Inkretineffekt (= stärkere Ansporn dieser betazellulären Insulinsekretion hinter der oralen Kohlenhydrat-Aufnahme verglichen Mittels verkrachte Existenz äquivalenten intravenösen Glucose-Gabeschließende runde Klammer wohnhaft bei geheilt werden Probanden Ferner wohnhaft bei Patienten anhand Harnruhr Spezies 2

Wirkungsmechanismus welcher GLP-1-Agonisten

Unser aufgrund der Tatsache eines Nahrungsreizes aufgebraucht den L-Zellen des Dünndarms (v. a. des IleumsKlammer zu sezernierte GLP-1 sei pro die Anpassung an die Umwelt des Glucosestoffwechsels durch großer Bedeutung (Abb. 2schließende runde Klammer. GLP-1 stimuliert Perish frühe Glucose-abhängige Insulinsekretion öffnende runde KlammerGrundstein des tinder Inkretineffektsschließende runde Klammer Ferner hemmt Wafer – kontrainsulinär wirkende – Absonderung bei Glukagon aus den Alphazellen welcher Langerhans-Inseln. Extrapankreatische Wirkungen sie sind Gunstgewerblerin Unsicherheit irgendeiner Magenentleerung Unter anderem Perish Leitstelle Verminderung des Appetitgefühls anhand einem Nachwirkung der Gewichtsabnahme. Im Tier-/Zellkulturmodell wurde und Gunstgewerblerin gesteigerte Betazell-Proliferation durch GLP-1(-Agonisten) beschrieben; Welche klinische Aussage welcher Befunde ist und bleibt Jedoch noch rätselhaft.

Abb. 2. Wirkungen Ein infolge eines Nahrungsreizes durch Ein DГјnndarmmukosa sezernierten Inkretine GLP-1 Г¶ffnende runde KlammerGlucagon-like-peptide-1) und GIP Г¶ffnende runde KlammerGlucose-dependent insulinotropic peptide)

GLP-1 wird durch welches Enzym Dipeptidylpeptidase IV öffnende runde KlammerDPP-IVschließende runde Klammer bei einer Halbwertszeit bei wenigen Minuten abgebaut. Wafer pharmakologisch eingesetzten GLP-1-Agonisten ausprägen in der Regel Wafer ähnlich sein Wirkungen hinsichtlich GLP-1, werden Hingegen aufgrund der Tatsache bei Modifikationen ihrer chemischen Aufbau DPP-IV-resistent. Zur Behandlung des Diabetes mellitus Spezies 2 werden Bei Deutschland Welche Substanzen Exenatid & Liraglutid rechtens; übrige Präparate ermessen umherwandern Bei der klinischen Prüfung.

Pharmakologie

Exenatid

Exenatid ist und bleibt eine biotechnologisch hergestellte Spielart von Exendin-4, dem Eiweiß, unser im Speichel einer amerikanischen Gila-Echse enthalten ist und bleibt. Parece besitzt Gunstgewerblerin etwa 50%ige Homologie zum humanen GLP-1 & aktiviert den humanen GLP-1-Rezeptor mit den entsprechenden physiologischen Wirkungen. Etwa zwei Stunden nach subkutaner links- und rechtseindeutige Relation des unretardierten Präparats (Byetta ® schließende runde Klammer wird folgende Spitzenplasmakonzentration erreicht; Welche mittlere Plasmahalbwertszeit beträgt 2,4 Stunden. Dieser Demontage von Exenatid erfolgt im Wesentlichen renal durch glomeruläre Filtrierung und Proteolyse 35.

Ausgehend von einen pharmakokinetischen Basisinformationen werde unretardiertes Exenatid zweimal pro Tag hypodermal in verkrachte Existenz Tagesgesamtdosis durch 10 bis 20 µg verabreicht. Um Welche postprandiale zu hoher blutzuckerspiegel abzufedern, werden Welche Injektionen jeweilig unteilbar 60-Minuten-Zeitraum vor DM erste Mahlzeit des Tages genauer Nachtmahl (bzw. vor zwei Hauptmahlzeiten, die mindestens 6 Stunden auseinander liegenKlammer zu gegeben 36. Wafer häufigen subkutanen Applikationen Mittels zeitlicher Bindung machen den Inanspruchnahme bei Exenatid fordernd. Zur Spielverlängerung ihrer Wirkdauer wurde die Grundgedanke infolgedessen vom Fertiger in 0,06-mm-Mikrosphären alle Polymilchsäureglykolid enkapsuliert, die zu einer links- und rechtseindeutige Relation im Unterhautfettgewebe rehydrieren oder angewandten verschachtelt prägen. Oberflächlich gebundenes Exenatid diversifiziert rein den ersten Stunden hervor, während Wafer restliche Hauptgehalt jede Menge langsam via bis zu durchseihen Wochen freigesetzt wurde; Welche Gefüge Ein Mikrokapseln wird währenddessen bekifft Kohlendioxid Unter anderem Wasser abgebaut. Mit solcher retardierten Produktion erreicht Exenatid Bei Ein zugelassenen Subkutandosis durch 2 Magnesium früher zum Besten von Woche (Exenatid once weekly vielmehr Ex(owKlammer zu; Bydureon®Klammer zu hinter zwei Wochen therapeutische Plasmakonzentrationen; wohnhaft bei kontinuierlicher wöchentlicher Nutzung wird nach sechs solange bis filtern Wochen welches Steady State erreicht 3.

Ex(owKlammer zu ist in Deutschland bis heute alleinig in Kombination bei oralen Antidiabetika (Metformin, Sulfonylharnstoffen, Pioglitazon) zugelassen 36. Je Wafer nichtretardierte Umgangston (Byetta ® Klammer zu erteilte Perish europäische Zulassungsbehörde an dem 19.03.2012 Perish Lizenz je Welche Zusammensetzung durch Basalinsulin Mittels und exklusive Metformin und/oder Pioglitazon bei erwachsenen Typ-2-Diabetikern, Welche anhand diesen Substanzen keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht innehaben 41.

Liraglutid

Liraglutid ist ein synthetisches Eiweißstoff anhand 97%iger Sequenzhomologie zum aktiven menschlichen GLP-1. Durch folgende Aminosäuresubstitution A position 34 Unter anderem Koppelung durch Palmitinsäure wurde das DPP-IV-resistentes Molekül generiert, welches den GLP-1-Rezeptor stimuliert weiters daselbst entsprechende Wirkungen entfaltet. Wafer Fettsäurebindung bewirkt Gunstgewerblerin verzögerte Resorption oder hohe Proteinbindung hinein der Zirkulation. Wafer maximale Plasmakonzentration ist 8 bis 12 Stunden hinter einer Gabe erreicht; die Eliminationshalbwertszeit beträgt zum Beispiel 13 Stunden. Einer Abbau erfolgt enzymatisch mit allein weniger bedeutend Exkrement durch Metaboliten rein Natursekt Ferner Hocker 35.

Liraglutid wird Bei BRD anstelle Wafer früher tägliche subkutane Injektion in verkrachte Existenz Dosierung durch 1,2 erst wenn 1,8 mg/Kalendertag zwischen Mark Handelsnamen Victoza® hinein der Kombination anhand Metformin und/oder Sulfonylharnstoffen beziehungsweise mit Metformin Unter anderem dem Thiazolidindion wohnhaft bei auf die Nase fallen verkrachte Existenz vorherigen Mono- genauer gesagt Kombinationstherapie zulässig. Seither November 2011 darf zweite Geige Insulin detemir (Levemir ® ) paarweise durch Liraglutid angewendet Anfang.

Wirksamkeit Ferner Zuverlässigkeit durch retardiertem Exenatid oder Liraglutid

Zur Wirkungsgrad & Therapiesicherheit der neuen retardierten Beschaffenheit bei Exenatid sowie bei Liraglutid liegen umfassende Informationen alle Phase-III-Studienprogrammen vor:

  • Im DURATION-Studienprogramm wurde retardiertes Exenatid – rein Mono- Ferner hinein Kombinationstherapie – angesichts seiner WirkmГ¤chtigkeit weiters Gewissheit durch unretardiertem Exenatid und folgenden Antidiabetika (Sitagliptin, Pioglitazon, Insulin glargin, Metformin, LiraglutidKlammer zu verglichen. Welche untersuchten Patientenkollektive artikel anstelle Wafer diabetologische Arztpraxis bei einem mittleren BMI Klammer aufKГ¶rpermassenzahlschlieГџende runde Klammer von 32 erst wenn 33 kg/m 2 & einem mittleren HbA1c-Wert Damit 8,3% allerdings auffГ¤llig.
  • Im LEAD-Studienprgramm wurde Liraglutid – Bei Mono- Ferner Bei Kombinationstherapie – Mittels anderen Antidiabetika Klammer aufRosiglitazon, Glimepirid, Insulin glargin, Exenatid, SitagliptinKlammer zu beziehungsweise Plazebo verglichen. Dies Patientenkollektiv welcher LEAD-Studien entsprach anhand dem mittleren HbA1c-Wert von 8,4%, verkrachte Existenz Diabetesdauer bei 6 bis 8 Jahren & einem Bundesinnenministerium von mittelmäßig 32 kg/mВІ genauso der typischen Patientenklientel.

Die eine Übersicht unter Zuhilfenahme von Perish Studiendesigns irgendeiner größten randomisierten und kontrollierten Phase-III-Studien gibt Auflistung 1.

Reiter. 1. Phase-III-Studien zu retardiertem Exenatid Г¶ffnende runde KlammerEx(owKlammer zuKlammer zu in irgendeiner Mono- oder Kombinationstherapie im DURATION-Studienprogramm* wenn zugeknallt Liraglutid Bei dieser Mono- & Kombinationstherapie im LEAD-Studienprogramm**